Het syndroom van Kallmann of Hypogonadotroop hypogonadisme en anosmie : slechte reukzin en slecht ontwikkelde geslachtskenmerken

Laatst bijgewerkt: oktober 2016

dossier Het Kallmann syndroom is een zeldzame aangeboren aandoening met als belangrijkste kenmerken slecht ontwikkelde geslachtskenmerken en het uitblijven van de puberteit door een tekort aan geslachtshormonen (= hypogonadisme). Mensen met dit syndroom kunnen ook niet goed ruiken (= anosmie).

Het syndroom van Kallmann is genoemd naar de Duitse arts Franz Joseph Kallmann die dit syndroom in 1944 voor het eerst beschreef. Het ontstaat door een afwijking in het erfelijk materiaal (DNA) waardoor

De aandoening komt vijf keer bij mannen dan bij vrouwen voor. Bij jongens gaat het om ongeveer 1 op 10.000 kinderen.

Oorzaken van het syndroom van Kallmann

net-txt-kallman-09-16.jpg
Kallmann syndroom ontstaat voor de geboorte door een genmutatie. Die genmutatie kan erfelijk zijn (u krijgt het defecte gen dus van een of van beide ouders), maar kan ook spontaan ontstaan (een nieuwe mutatie) zonder dat een van uw ouders drager is van het defecte gen. Het syndroom komt dan bij één kind in de familievoor. Broers of zussen hebben dan geen verhoogde kans op het syndroom.

Momenteel zijn er zes genmutaties bekend die het syndroom van Kallmann kunnen veroorzaken: ANOS1 of KAL1, FGFR1, PROK2, PROKR2, FGF8 en CHD7. Soms is er sprake van meerdere defecte genen tegelijk.
De genen die verantwoordelijk zijn voor het Kallmann syndroom spelen een rol bij de ontwikkeling van sommige delen van de hersenen voor de geboorte. Hoe dit precies gebeurt, is nog niet helemaal bekend.

• Als gevolg hiervan wordt een gedeelte van de hersenen dat belangrijk is voor de ruikzin (bulbi olfactorii) niet of slecht gevormd, waardoor de reukzin verstoord is.

• Ook de werking van de hypothalamus, die in hetzelfde hersengebied ligt, is verstoord. Die produceert het gonadotrophin-releasing hormoon (GnRH) dat ervoor zorgt dat de hypofyse in de hersenen bepaalde hormonen (luteïniserend hormoon LH en follikelstimulerend hormoon FSH) afscheidt. Bij onvoldoende productie van GnRH maakt het lichaam geen geslachtshormonen (testosteron en oestrogenen) aan, met als gevolg een verstoring van de ontwikkeling van secundaire geslachtskenmerken en vaak onvruchtbaarheid.

Hoe wordt het syndroom van Kallmann doorgegeven?

Men onderscheidt momenteel zes vormen van het syndroom van Kallmann, naargelang de genetische oorzaak. Soms kunnen meerdere genetische defecten samen voorkomen.

• KAL1: Deze vorm wordt veroorzaakt door een defect gen (ANOS1- of KAL1-gen) op het X-chromosoom. Als mannen, die slechts één X-chromosoom hebben, een defect op dit X-chromosoom hebben, krijgen ze de ziekte. Vrouwen hebben twee X-chromosomen en hebben daarom vaak ook nog een gezonde variant van hetzelfde gen. Ze krijgen de ziekte pas als op het defect gen op beide X-chromosomen zit. Mannen die drager zijn van een defect gen op het X-chromosoom kunnen dit niet doorgeven aan hun zonen, wel aan hun dochters.

• KAL2: De genetische fout (in het FGFR1-gen, Fibroblast growth factor receptor 1) bevindt zich op chromosoom 8 en is zogenaamd autosomaal dominant. U krijgt de ziekte als u van minstens één ouder het defecte gen krijgt. Dit betekent dat u als kind 50% kans hebt om de ziekte te erven.

• KAL3: Het defect gen (PROKR2-gen, prokineticin receptor 2) bevindt zich op chromosoom 20. Om de ziekte te krijgen moet u van uw beide ouders het foute gen krijgen (autosomaal recessief). Dit betekent dat u 25% kans hebt dat u als kind de ziekte krijgt als uw beide ouders drager zijn van het foute gen. Uw ouders hoeven dus niet ziek te zijn, maar moeten drager zijn van de ziekte. Als maar één ouder drager is van de ziekte, dan krijgt u de ziekte niet.

• KAL4: Wordt veroorzaakt door een fout op het PROK2-gen (prokineticin2) op chromosoom 3.

• KAL5: Wordt veroorzaakt door een defect op het chromodomain helicase DNA-binding protein-7 gen (CHD7) op chromosoom 8.

• KAL6: Wordt veroorzaakt door een mutatie van het fibroblast growth factor-8 gene (FGF8) op chromosoom 10.

Verschijnselen van het syndroom van Kallmann

De kenmerken of verschijnselen van Kallmann-syndroom verschillen naargelang het aangetaste gen. Bij eenzelfde aangetast gen kunnen de verschijnselen ook van persoon tot persoon verschillen.

Kenmerkende symptomen voor het Kallman-syndroom zijn:
• Verminderd reukvermogen (hyposmie) of afwezigheid van reukzin (anosmie)
• Onderontwikkeling van de uiterlijke geslachtskenmerken.
Bij meisjes ontwikkelen de borsten zich niet, bij jongens ontwikkelen de zaadballen en penis zich onvoldoende. Ook kunnen de teelballen niet ingedaald zijn.
• Het uitblijven van de puberteit.
Bij meisjes blijven onder meer de menstruaties uit, bij jongens de baardgroei en de verandering van stem. Later kunnen ook andere problemen opduiken, zoals verminderde zin om te vrijen, impotentie en verminderde spierontwikkeling bij mannen.
• Meestal onvruchtbaarheid (indien niet behandeld).

Andere kenmerken die kunnen optreden:
• kleurenblindheid;
• abnormale oogbewegingen;
• minder tanden;
• onwillekeurige bewegingen van de handen en/of armen waarbij de ene hand/arm ongewild dezelfde bewegingen uitvoert als de andere hand/arm (synkinesie)
• doofheid;
• een gespleten gehemelte of hazelip (schisis);
• een klompvoet;
• epilepsie;
• aangeboren hartafwijkingen;
• het ontbreken van een nier.

Diagnose: hoe wordt de ziekte vastgesteld?

Bij een vermoeden van het Kallmann syndroom op basis van de uiterlijke verschijnselen, zoals het uitblijven van de puberteit of het ontbreken van de reukzin, zal verder onderzoek gebeuren.

• Onderzoek van de reukzin. Bij beeldvorming met MRI kan een afwijkend of afwezigheid van het reukorgaan in de hersenen (bulbi olfactorii) worden vastgesteld.

• Met bloedonderzoek kunnen de verlaagde hormoonspiegels worden vastgesteld: zeer lage LH- en FSH-spiegels en vrijwel ontbreken van testosteron of oestrogeen.

• Om andere hormonale stoornissen uit te sluiten, kan een GnRH-test uitgevoerd worden om de hypofysefunctie te onderzoeken. Daarbij wordt GnRH toegediend. Als de LH- of FSH-spiegels dan niet stijgen, wijst dit op een probleem in het hypothalamus-hypofysegebied.

• Om de mogelijkheid van andere stoornissen van de hypothalamus of hypofyse uit te sluiten, kan ook een MRI-scan van de hersenen worden gemaakt.

• DNA-onderzoek om het gendefect op te sporen, is soms mogelijk.

• Mensen met het (behandelde) syndroom van Kallmann kunnen hun kinderen laten onderzoeken. Dan wordt rond de leeftijd van 2 á 3 maanden onderzoek gedaan naar hormoonspiegels, om het syndroom te ontdekken.

Hoe wordt het Kallmann syndroom behandeld?

De behandeling van het syndroom van Kallmann bestaat uit het toedienen van hormonen. Daardoor kan de puberteit en de normale seksuele ontwikkeling en de vruchtbaarheid meestal op gang gebracht worden. De behandeling met hormonen is ook belangrijk voor de spieropbouw en om botontkalking (osteoporose) op latere leeftijd te voorkomen.

Welke hormonen en hoe ze toegediend worden (tabletten, injecties), is afhankelijk van het geslacht en de leeftijd. Meestal gaat het om een langdurige behandeling.

• Jongens zullen het mannelijk hormoon testosteron krijgen, meisjes de vrouwelijke hormonen oestrogeen en progesteron om de secundaire geslachtskenmerken tot ontwikkeling te brengen en de puberteit op gang te brengen.

• Door het toedienen van anti-oestrogenen wordt de productie van LH en FSH op het niveau van de hypofyse klier gestimuleerd, waardoor ook de productie van testosteron en zaad wordt gestimuleerd.

• Door de ontbrekende LH- en FSH-hormonen te injecteren, kan de testosteronproductie weer op gang gebracht worden.

• Bij kinderwens kan een behandeling met kunstmatig GnRH ingesteld worden. Dit wordt door middel van een pompje onder de huid toegediend.

• Het reukvermogen kan niet teruggebracht worden.

Bronnen
www.erfelijkheid.nl/ziektes/kallmann-syndroom
www.ntvg.nl/artikelen/van-gen-naar-ziekte-hypogonadotroop-hypogonadisme-en-anosmie-het-kallmann-syndroom/volledig
https://ghr.nlm.nih.gov/condition/kallmann-syndrome
http://emedicine.medscape.com/article/122824-overview#a6
www.omim.org/






pub